Muiden kuin ergoliinidopamiinireseptoriagonistien vertaileva teho Parkinsonin taudissa

Dopamiinireseptoriagonistit (ADR) korvaavat Parkinsonin taudin dopaminergisen puutteen ja stimuloivat aivojen dopamiinireseptoreita. Tämän ryhmän lääkkeillä on etuja verrattuna levodopa-lääkkeisiin, mutta ne voivat aiheuttaa joitain haittavaikutuksia. Artikkelissa on yleiskatsaus tärkeimpien ei-ergoliini-ADR-lääkkeiden farmakologisista ominaisuuksista, pohditaan pitkitetysti vapauttavien annosmuotojen käytön etuja ja piirteitä, ADR-lääkkeiden sivuvaikutuksia. Esitetään oman tutkimuksen tulokset, joissa verrataan pramipeksolin välittömän ja pitkäaikaisen vapautumisen sivuvaikutusten esiintyvyyttä.

Dopamiinireseptoriagonistit (ADR) korvaavat Parkinsonin taudin dopaminergisen puutteen ja stimuloivat aivojen dopamiinireseptoreita. Tämän ryhmän lääkkeillä on etuja verrattuna levodopa-lääkkeisiin, mutta ne voivat aiheuttaa joitain haittavaikutuksia. Artikkelissa on yleiskatsaus tärkeimpien ei-ergoliini-ADR-lääkkeiden farmakologisista ominaisuuksista, pohditaan pitkitetysti vapauttavien annosmuotojen käytön etuja ja piirteitä, ADR-lääkkeiden sivuvaikutuksia. Esitetään oman tutkimuksen tulokset, joissa verrataan pramipeksolin välittömän ja pitkäaikaisen vapautumisen sivuvaikutusten esiintyvyyttä.

Ei-ergoliinidopamiinireseptoriagonisteja (ADR) käytetään laajasti Parkinsonin taudin (PD) hoidossa. Kemiallisten ominaisuuksiensa vuoksi ne stimuloivat suoraan dopamiinireseptoreita toistaen dopamiinin vaikutuksen. ADR-lääkkeiden avulla voit viivästyttää levodopa-lääkkeiden käytön aloittamista ja vähentää motoristen heilahtelujen vakavuutta. Siitä huolimatta tämän lääkeryhmän käyttöön liittyy erityisiä sivuvaikutuksia, jotka voivat vaikuttaa merkittävästi PD-potilaiden elämänlaatuun. Jotkut haittavaikutuksista aiheuttavat merkittäviä riskejä ikääntyneille ihmisille, joilla on aiemmin ollut sydän- ja verisuonitauteja, kognitiivisia heikentymisiä ja psykoottisia häiriöitä. ADR-lääkkeitä määrättäessä on tarpeen ottaa huomioon hoidon farmakokineettiset ja farmakodynaamiset näkökohdat.

PD: n vähentyneen dopaminergisen aktiivisuuden lisäämiseksi ADR-lääkkeitä on käytetty vuodesta 1971. Aluksi niitä käytettiin apuna levodopaan, mutta myöhemmin havaittiin, että PD: n varhaisvaiheissa ADR-lääkkeillä on teho, joka on verrattavissa tehokkuuteen levodopaan [1–4]. Lisäksi niiden varhainen antaminen vähentää motoristen heilahtelujen ja lääkkeiden dyskinesioiden riskiä. BP: n avattuissa vaiheissa ADR-vaikutukset vähentävät moottorin vaihtelut ja pienentävät levodopan päivittäistä annosta [5, 6]. Jotkut haittavaikutukset kontrolloivat tehokkaasti PD: n tärkeimpiä oireita, mukaan lukien vapina, mutta vähentävät myös masennuksen ja ahdistuksen vakavuutta, joka usein liittyy PD: hen..

Dopamiinireseptoreita on läsnä monissa kehon kudoksissa, pääasiassa aivoissa. Kaksi dopamiinireseptoreiden ryhmää tunnistettiin, jotka kuuluvat proteiinireseptoreiden ryhmään G. KD₁-samanlaisia ​​reseptoreita ovat D-reseptorit₁ ja D₅, D₂-samanlaisia ​​reseptoreita ovat D₂-, D₃- ja D₄-reseptoreihin. Dopaminergiset yhteydet liittyvät lukuisiin fysiologisiin toimintoihin, mukaan lukien kognitiiviset toiminnot, nautinnon, palkintotuntien tuottaminen, riippuvuuden muodostuminen, hienomotoristen taitojen toteuttaminen, neuroendokriinisten polkujen modulointi ja harjoittelu. Motorista aktiivisuutta säätelee pääasiassa D₁-, D₂- ja D₃-reseptoreihin. D₁- ja D₂-reseptorit ovat ratkaisevan tärkeitä oppimisprosessien ja muistimekanismien suhteen, joita välittää eturauhasen aivokuori, ja hallitsevat myös palkitsemisjärjestelmää ja tukireittejä (vähemmässä määrin D₃-reseptorit). D₂-reseptorit ovat mukana henkisen toiminnan ja käyttäytymisen säätelyssä. D₃-aivojen limbiaalisessa osassa olevat reseptorit osallistuvat riippuvuuden muodostumisprosesseihin. Stimulaatio D₄-reseptoreilla on merkitystä stimulanttien riippuvuuden kehittymisessä.

D-stimulaatioon liittyvä parkinsonismin vastainen vaikutus₂-reseptoreihin. Dopaminergisissä neuroneissa on presynaptisia autoreseptoreita, jotka vaikuttavat hermosolujen aktiivisuuteen, dopamiinin synteesiin ja vapautumiseen. Heidän roolinsa on D₂- ja D₃-reseptoreihin. Oletetaan, että juuri näiden reseptorien aktivoituminen liittyy ADR: ien neuroprotektiiviseen vaikutukseen. Toiminto D₄- ja D₅-reseptori on edelleen tuntematon. Jotkut haittavaikutuksista lisäävät henkistä suorituskykyä, muistia ja huomiokykyä selektiivisen vuorovaikutuksen vuoksi D: n kanssa₂- ja D₃-mesolimbisen järjestelmän reseptorit ja vähentävät dopamiinin tuhoamista edestä aivokuoressa [7].

Dopaminergisillä sidoksilla on tärkeä rooli vuorovaikutuksissa keskusjärjestelmän ulkopuolella. D₂-aivolisäkkeen reseptorit säätelevät prolaktiinin eritystä. Niitä esiintyy myös lisämunuaisen aivokuoren glomeruleissa, glomerulaarisissa vyöhykkeissä, munuaistiehyissä ja posganglionisissa sympaattisissa hermopäätteissä. D₁-samanlaisia ​​reseptoreita sisältyy jukstaglomerulaariseen laitteistoon ja munuaistiehyihin. Siksi dopamiini osallistuu munuaisten ja kardiovaskulaarisiin prosesseihin, kuten lisääntyneeseen sydänlihaksen supistuvuuteen ja sydämen tuottoon [8]..

Muiden kuin ergoliini-ADR-aineiden pääominaisuudet on esitetty taulukossa. 1. Ei-ergoliini-ADR-lääkkeitä voidaan antaa suun kautta (pramipeksoli, pyribedil, ropiniroli), transdermaalisesti (rotigotiini) tai ihonalaisesti (apomorfiini). Ei niin kauan sitten kehitettiin pitkävaikutteisia oraalisia haittavaikutuksia, jotka antoivat mahdollisuuden ottaa kerran päivässä. Nämä lääkkeet ylläpitävät lääkkeen vakaampaa plasmakonsentraatiota, minimoiden siten moottorin vaihtelut..

Stimuloi D₃-alatyyppi D₂-reseptorit, estävät presynaptisia alfa-2-adrenergisiä reseptoreita edistäen lisääntynyttä noradrenergistä tartuntaa [9]. Stimulaatio D₃-alatyyppi D₂-limbaalisen järjestelmän reseptoreihin liittyy ADR-lääkkeiden masennuslääkevaikutus. Piribedil, alfa-2-adrenergisten reseptorien antagonisti, parantaa noradrenergistä tartuntaa aivokuoressa, limbaalisessa järjestelmässä ja sinisessä pisteessä. Lisäämällä noradrenergisen järjestelmän aktiivisuutta piribedili stimuloi kolinergistä siirtymistä aivokuoressa, mikä voi vaikuttaa positiivisesti ryhtiin ja kävelyyn sekä kognitiiviseen toimintaan potilailla, joilla on PD.

Sitoutuu perifeerisiin ja keskusreseptoreihin, sillä on suurin affiniteetti D: ään₃-reseptoreiden alatyyppi. Välittömästi vapautuva lääke imeytyy nopeasti ja saavuttaa maksimipitoisuuden plasmassa yhden tai kahden tunnin kuluttua. Hyötyosuus on 50%. Metabolisoituu maksassa sytokromi P450: llä. Siprofloksasiini, fluvoksamiini ja suuret estrogeeniannokset lisäävät ropinirolin konsentraatiota plasmassa, kun taas tupakan käyttö vähentää sitä [10]. Suolen entsyymien vaikutuksesta viivästetyn vapautumisen muodossa olevasta lääkkeestä tulee gelatiinimaista, mikä tekee mahdolliseksi lääkkeen vapautumisen ja imeytymisen hitaasti yhtenäinen 24 tunnin kuluessa ruuan saannista riippumatta. Pitkävaikutteisen lääkkeen hyötyosuus on noin 50%. Farmakokinetiikka on lineaarista. Maksimipitoisuuden saavuttamisaika on kuudesta kymmeneen tuntiin. Vertailevat tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkkeen vakaampi konsentraatio veriplasmassa saavutetaan ottamalla lääke pitkävaikutteisena verrattuna samaan lääkeannokseen välittömän vapautumisen muodossa, joka otetaan kolme kertaa päivässä [10]..

Sillä on pieni molekyylipaino ja se on erittäin rasvaliukoinen, mikä antaa sen tunkeutua sarveiskerrokseen. Valmiste on silikoniliimamuoto, jossa on alumiininen polyesterikalvopäällyste. Lääke vapautuu jatkuvasti ja suhteessa laastarin pinta-alaan. Rotigotiinilla on korkea affiniteetti D: ään₃-reseptoreita, stimuloi 5HT1A-serotoniini- ja adrenergisiä reseptoreita [11]. Transdermaalinen imeytyminen on keskimäärin 46,1 ± 10,6% laastarin kokonaismäärästä. Edellyttäen, että laastari vaihtuu päivittäin, plasmakonsentraatio pysyy vakaana. Rotigotiini metaboloituu maksassa sytokromi P450: n kautta, sen metaboliitit erittyvät virtsaan [11].

Ei-ergoliiniagonisti, joka on vuorovaikutuksessa D: n kanssa₂- ja D₃-reseptoreita, käytetään pääasiassa ihonalaisena injektiona tai ihonalaisena infuusiona pysäyttämisen jaksojen lopettamiseksi.

Pramipeksoli (Mirapex) on voimakas D-agonisti₂-reseptorit, joilla on suurin affiniteetti alatyyppiin D₃-reseptoreihin. Pramipeksolin välitön vapautuminen imeytyy nopeasti ja saavuttaa enimmäispitoisuutensa kahden tunnin kuluttua annosta tai myöhemmin, jos se otetaan ruuan kanssa. Hyötyosuus on noin 90%. Pramipeksolille on ominaista lineaarinen farmakokinetiikka, matala sitoutuminen plasmaproteiineihin (18 F-dopa9) tai yksifotoniemissiotietokonetomografia 2-beeta-karbometoksi-3-beeta (4-jodifenyyli) tropaanilla (beeta-CIT) [21]. Positroniemissiotomografia, jossa käytetään 18 F-dopaa, antaa arvion selviytyneiden nigrostriataalisten hermosolujen kyvystä vangita DOPA-dekarboksylaasi ja säilyttää dopamiinijohdannaiset hermopääteissä. Yksi-fotoniemissiotietokonetomografia, jossa käytetään beeta-CIT: tä, arvioi dopamiinin kuljettajien määrän dopamiini-hermosolujen jäljellä olevissa päissä. Pitkäaikainen tutkimus osoitti korrelaation markkereiden laskun asteen ja motoristen häiriöiden vakavuuden välillä PD: ssä [22]. CALM-PD-CIT-tutkimuksessa arvioitiin dopamiinin kuljettajan vähenemistä PD-potilailla, jotka alun perin saivat pramipeksolia tai levodopa-monoterapiaa. On osoitettu, että beeta-CIT: n imeytymisen lasku striatumissa oli huomattavasti alhaisempi potilailla, jotka käyttivät pramipeksolia, verrattuna potilaiden ryhmään, joka sai levodopaa [21].

Kaikkien haittavaikutusten tyypillisimmät sivuvaikutukset ovat pahoinvointi, oksentelu, dyspepsia, posturaalinen hypotensio, sydämen rytmihäiriöt, samoin kuin keskushallinnolliset sivuvaikutukset hallusinaatioiden ja psykoosien, unihäiriöiden ja päiväsaikaisen uneliaisuuden muodossa (taulukko 6). Psykoottisia häiriöitä havaitaan useammin vanhuksilla ja seniileillä ilmeisen kognitiivisen vajaatoiminnan yhteydessä, joten ADR-potilaita tulee määrätä varoen, pienemmillä terapeuttisilla annoksilla ja pidemmällä päivittäisen annoksen titrausjaksolla. Viime vuosina on keskusteltu agonistien mahdollisista sivuvaikutuksista patologisten asemien muodostumisen muodossa (uhkapeli, ostoksia aiheuttava riippuvuus, yliherkkyys)..

ADR-haittavaikutusten vakavuus riippuu hoitosuunnitelmasta, käytettyjen lääkkeiden tyypistä (tai niiden yhdistelmästä) ja henkilökohtaisesta psykofysiologisesta ja geneettisestä rakenteesta [18].

Siirtyminen ADR: stä toiseen

Huolimatta siitä, että kontrolloitujen kliinisten tutkimusten mukaan erilaisten haittavaikutusten farmakoterapeuttinen teho ja sivuvaikutusten profiili ovat suunnilleen samat, jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että agonistien tehokkuus voi vaihdella. Tässä suhteessa joskus on tarpeen siirtää potilas agonistista toiseen.

ADR: n korvaaminen suoritetaan haittavaikutusten kehittymisellä, hoidon vaikutuksen vähentämisellä ja tarvittaessa myös erityisten ei-motoristen oireiden (masennus, ortostaattinen hypotensio, unihäiriöt, levottomien jalkojen oireyhtymä jne.) Korjaamisella..

Siirtymä voi tapahtua vähitellen, yhden tai kahden viikon aikana, vähentämällä yhden lääkkeen annosta, kunnes se kokonaan peruutetaan, mitä seuraa uuden agonistin käyttöönotto ja suurentamalla sen annosta. Juuri tämä perääntymismenetelmä on yleinen käytännössä. Sen käytöllä on kuitenkin väistämätöntä parkinsonismin oireiden pahenemista.

Toinen menetelmä on siirtää potilas agonistista toiseen välittömästi (seuraavana päivänä) vastaavana annoksena ilman perääntymisjaksoa. Muutaman tutkimuksen tulosten mukaan myös tämä käännösmenetelmä on turvallinen [23]. Lisäksi siihen ei liity motoristen oireiden tilapäistä lisääntymistä. Yhdessä avoimessa kliinisessä tutkimuksessa tutkittiin nopean tavan (seuraavana päivänä) käytön turvallisuutta 227 PD-potilaalle, jotka saivat joko bromokriptiiniä, pergolidia tai ropinirolia yhdessä levodopan kanssa [24]. Siirtämisen jälkeen kaikilla PD-potilailla havaittiin parannusta yhtenäisen asteikon indikaattoreissa Parkinsonin taudin oireiden arvioimiseksi (United Parkinsonin taudin asteikko) 26–30%, ja levodopan päivittäinen annos pieneni hieman.

Lopuksi, kolmas menetelmä on vähentää nykyisen ADR-annoksen asteittaista käyttöönottoa ja uuden agonistiannoksen lisäämistä. Tässä menetelmässä kaksi agonistia otetaan yhdessä kahden viikon ajan, ja sitten toinen agonisti pakotetaan ulos. Laajassa tutkimuksessa (n = 1202) H. Reichmann et ai. havaitsi, että riippumatta menetelmistä, joilla PD-potilaita siirretään muista agonisteista pramipeksoliin, potilaiden tila oli kaikissa tapauksissa parantunut [25].

Uuden sukupolven ADR-lääkkeiden etuihin verrattuna levodopa-lääkkeisiin sisältyy seuraavat ominaisuudet:

• dopamiinireseptoreiden suora stimulaatio;
• kilpailun puute ruoka-aminohappojen kanssa suolistossa imeytymiseksi ja veri-aivoesteen läpi pääsemiseksi;
• pitkä puoliintumisaika, joka tarjoaa stabiilin ja lähellä fysiologista dopamiinireseptoreiden stimulaatiota, mikä vähentää motoristen heilahtelujen ja lääkkeiden dyskinesioiden riskiä;
• ADR: n hapettavan metabolian puuttuminen, mikä puolestaan ​​ei johda vapaiden hydroksyyliradikaalien muodostumiseen, mikä voi kiihdyttää neuronien apoptoosia;
• mahdollinen hermosuojausvaikutus;
• välitön ja asteittainen vapauttaminen.

Plasman puoliintumisajan ADR-arvojen, niiden sitoutumisen noradrenergisiin ja serotonergisiin reseptoreihin, välillä on merkittäviä eroja. ADR: n tehokkuudesta oli vain yksi suora vertaileva tutkimus, jossa verrattiin pramipeksolin ja ropinirolin vaikutuksia PD-potilaiden neuropsykologiseen profiiliin. Tässä tutkimuksessa pramipeksoli johti merkittävään apatiopisteen taantumiseen [26].

Vaikka useiden ADR-lääkkeiden käyttöä ei harkita samanaikaisesti kirjallisuudessa, jotkut yhdistelmät, kuten ihonalainen apomorfiini, rotigotiinin transdermaalinen laastari ja yksi suun kautta annettavista haittavaikutuksista, voivat joskus olla hyödyllisiä [27].

Yhden ADR-korvaaminen toisella on mahdollista ja turvallista, vaikkakin sivuvaikutuksia voi esiintyä alkuaikoina. ADR: n jyrkän lopettamisen seurauksena voi olla peruuttaminen. ADR: n, etenkin pramipeksolin, tilapäinen lopettaminen voi johtaa apatiaan.

Lupaava on suora vertaileva tutkimus erilaisten haittavaikutusten tehokkuudesta, samoin kuin lisätutkimus haittavaikutusten neuroprotektiivisista ominaisuuksista kliinisessä käytännössä, niiden vaikutuksista PD: n afektiivisiin ja kognitiivisiin heikkenemisiin. Lisäksi on mielenkiintoista tutkia erityyppisten lääkkeiden dyskinesioiden dynamiikkaa ottaen pramipeksolin asteittaista vapautumista.

Kaksoissokkoutettujen kontrolloitujen ADR-vertailututkimusten puuttuminen vaikeuttaa tämän lääkeryhmän erityisominaisuuksia. Jotkut tiedot viittaavat eroihin ADR: n kliinisessä vaikutuksessa PD-potilailla.

Eri haittavaikutusten farmakoterapeuttisen tehokkuuden, hoidon sivuvaikutusten tiheyden vertailemiseksi sekä pitkäaikaisten haittavaikutusmuotojen mahdollisten hyötyjen tunnistamiseksi on tarpeen suorittaa kontrolloidut vertailututkimukset, joihin osallistuu suuri joukko PD-potilaita.

Kaksitoiminen dopamiinireseptoriagonisti: uusia mahdollisuuksia Parkinson-potilaille

Parkinsonin taudin (PD) lääkehoidon taktisiin suuntiin tässä vaiheessa sisältyy sellaisten farmakologisten aineiden käyttö, jotka vaikuttavat taudin patogeneesin eri osiin. Tällaisten taktiikoiden onnistuneella käytöllä varmistetaan dopaminergisen aktiivisuuden säätely synaptisella tasolla sekä dopamiinisynteesin (DA) hallitseminen vaikuttamalla nedopaminergiseen neurotransmisioon..

Tällä hetkellä DA: n puutteen täyttämiseksi PD: n potilaan peruskalliogangioneissa on useita perustavanlaatuisia mahdollisuuksia: DA-esiasteiden käyttö levodopavalmisteiden muodossa (nakom, madopar, levokom), niin kutsuttujen DA-korvikkeiden käyttö, jotka voivat stimuloida DA-reseptoreita (DA-reseptoriagonistit), ja aineet, jotka estävät DA: n hajoamista (MAO-B- ja COMT-estäjät) tai sen takaisinottoa. Lisäksi PD: ssä käytetään lääkkeitä, jotka estävät glutamatergisten (NMDA) reseptoreiden (amantadiini) ja kolinergisten järjestelmien (antikolinergiset aineet) aktiivisuuden.

Huolimatta siitä, että levodopa-lääkkeitä pidetään tehokkaimpana PD: n hoidossa, useimmat neurologit lykkäävät nimitystään myöhempään ajankohtaan, jotta vältetään varhaiset motoristen heilahtelujen muodostuminen päivävaiheen motorisen aktiivisuuden heilahduksina ja lääkkeiden dyskinesiat..

Viime vuosina DA-reseptoriagonisteja (ADR) on käytetty yhä enemmän valittuina lääkkeinä patogeneettisessä hoidossa. Tämän avulla voit vähentää lepotilan vapinaa, jäykkyyttä ja akinesiaa PD: n varhaisessa vaiheessa, samoin kuin lykätä levodopa-lääkkeiden nimittämistä.

Tällä hetkellä merkittävää määrää satunnaistettuja monikeskustutkimuksia tehdään arvioimaan erilaisten ADR-lääkkeiden tehokkuutta verrattuna levodopaan taudin varhaisvaiheissa. He vahvistavat, että DA-agonistien käyttö tässä vaiheessa hidastaa (verrattuna levodopan käyttöön) dopaminergisten komplikaatioiden, reseptoreiden "kulumisen", "on-off" -oireyhtymien ja levodopan aiheuttamien lääkkeiden dyskinesioiden ilmenemistä. Tämä liittyy dopamiinireseptoreiden pidempään stimulointiin niiden agonistien toisin kuin perifeerinen ns. Sykkivä reseptorien stimulaatio levodopa-lääkkeiden määräämisessä..

1900-luvun alkupuolella tehdyt tutkimukset osoittivat mahdollisuuden suoralla stimuloivalla vaikutuksella dopaminergisiin reseptoreihin käyttämällä ADR-lääkkeitä, jotka vuorovaikutuksessa suoraan striatumin pre- ja postsynaptisten reseptoreiden kanssa toistavat dopamiinin vaikutuksen. Tässä tapauksessa farmakologinen vaikutus ohittaa rappeutuvat neuronit, eikä siihen liity levodopaa sisältävien lääkkeiden muuttumista DA: ksi. ADR on kemiallisessa koostumuksessa heterogeenisten lääkkeiden ryhmä, jonka vuorovaikutuksen DA-reseptoreiden kanssa saa aikaan molekyylirakenteen osa, joka on kemiallisesti samanlainen kuin DA: n rakenne..

Ensimmäiset ADR-reaktiot olivat ergotamiinin johdannaisia ​​(bromokriptiini, lisuridi, pergolidi, kabergoliini jne.). Niitä alettiin käyttää noin 30 vuotta sitten, pääasiassa taudin myöhemmissä vaiheissa levodopan vaikutuksen parantamiseksi.

Myöhemmin ilmaantui nonergoliini-ADR-lääkkeitä, joilla on parempi selektiivisyys tietyntyyppisiin DA-reseptoreihin ja huomattavasti vähemmän sivuvaikutuksia (pyribedil, ropinerol, pramipexole, apomorphine).

ADR-lääkkeiden vaikutus riippuu DA-reseptoreiden tyypistä, joiden kanssa ne ovat vuorovaikutuksessa. Perinteisesti DA-reseptoreita on kaksi päätyyppiä - D₁ (alaryhmät D₁ ja D₅) ja D₂ (alaryhmät D₂, D₃ ja D₄), ja viime vuosina oli mahdollista eristää ainakin 5 alatyyppiä käyttämällä molekyyligeneettisiä menetelmiä. Viimeksi mainitut erottuvat lokalisoinnilla pre- ja postsynaptisilla kalvoilla ja herkkyydellä endogeeniselle dopamiinille ja ADR: lle. Alatyypin D reseptorit₂ lokalisoitunut kolinergisiin ja GABAergisiin striaattihermoihin ja dopamiinineuroneihin, jotka ovat oleellisissa kohdissa; alatyypin D reseptorit₁ - striaatiaalisissa hermosoluissa, jotka ulkonevat pääasiallisen nigran hiussuuntaiseen osaan. D-stimulaatioon liittyvä parkinsonismin vastainen vaikutus₂-reseptoreihin. Dopaminergisissä neuroneissa on presynaptisia autoreseptoreita, jotka vaikuttavat hermosolujen aktiivisuuteen, dopamiinin synteesiin ja vapautumiseen. Autoreseptoreiden rooli on reseptoreilla D₂ ja D₃. Oletetaan, että ADR: n neuroprotektiivinen vaikutus liittyy heidän aktivointiin..

PD: ssä DA-reseptorien toiminnallinen tila muuttuu vähitellen. Taudin alkuvaiheessa presynaptisen D: n määrä vähenee₂-reseptoreita huokoisen nigran hermosoluissa, mutta striatumissa kehittyy postsynaptisten reseptorien denervaation yliherkkyys.

ADR: t ovat vuorovaikutuksessa suoraan pre- ja postsynaptisten reseptoreiden kanssa. Suurin osa tällä hetkellä käytetyistä lääkkeistä on ergotamiinin johdannaisia. Nämä lääkkeet vaikuttavat paitsi dopamiiniin myös norepinefriini- ja serotoniinireseptoreihin.

DA-agonistien parkinsonismin vastainen vaikutus liittyy D: n stimulointiin₂-reseptoreihin. Aluksi DA-agonisteja käytettiin vain yhdessä levodopan kanssa moottorin heilahtelujen ollessa ilmeisiä. Lisääntyvä määrä kokeellisia ja kliinisiä tietoja osoittaa kuitenkin, että näitä lääkkeitä tulisi käyttää myös alkuperäiseen oireenmukaiseen hoitoon PD: n varhaisvaiheissa levodopan pitkäaikaiseen käyttöön liittyvien sivuvaikutusten riskin vähentämiseksi. Toisin kuin levodopa, jonka vaikutus on lyhyempi nigrostriatal neuronien rappeutumisen kanssa, agonistit, joilla on pitkä puoliintumisaika, tarjoavat DA-reseptoreiden pitkäaikaisen yhtenäisen fysiologisen stimulaation, joka estää heilahtelujen ja dyskinesioiden kehittymisen tai mahdollistaa niiden korjaamisen.

On todettu, että ADR: n tehokkuus lähestyy levodopa-lääkkeiden tehokkuutta, etenkin taudin varhaisvaiheissa; ne tarjoavat potilaille korkeamman elämänlaadun kuin muut Parkinsonin vastaiset lääkkeet ja sallivat pidemmän ajan (joskus jopa 2–3 vuotta tai enemmän) lykätä levodopan nimittämistä. Tämä tosiasia heijastui Yhdysvaltain neurologian akatemian myöntämässä suosituksessa PD: n hoitamiseksi viimeisimmässä painoksessa, jonka mukaan suositellaan DA-agonistien käyttöä monoterapiana taudin alkuvaiheista alkaen (C.W. Olanow ym., 2001). PD: n pitkälle edenneessä vaiheessa, kun potilaan optimaalisen toimintatilan ylläpitämiseksi on tarpeen määrätä levodopa-lääkkeitä, ADR-hoidon avulla voit rajoittaa itsesi vähimmäisannokseen levodopaa. Melko voimakas vapinavastainen vaikutus kuuluu myös ADR: n toiminnan erityispiirteisiin, mikä mahdollistaa niiden tehokkaan käytön vaikeasti hoidettavassa vaikeassa PD-muodossa. DA-agonisteja määrätään yleensä kaikissa PD: n vaiheissa ensimmäisen vaiheen hoitona, mikä mahdollistaa levodopa-hoidon väistämättömän käytön viivästymisen.

Potilailla, joilla levodopausaaliset vaihtelut ovat jo kehittyneet, haittavaikutukset lyhentävät ”pois” jaksojen kestoa ja parantavat merkittävästi potilaiden toimintatilaa. Toinen tärkeä indikaattori agonistien nimittämiselle PD: n myöhäisessä vaiheessa on levodopa-indusoitujen dyskinesioiden esiintyminen. ADR-annoksen nimittäminen tai sen suurentaminen ja levodopa-annoksen pienentäminen voi vähentää dyskinesiaa uhramatta anti-parkinsonismin vaikutusta ja jopa optimoimalla sitä. Haittavaikutukset korjaavat onnistuneesti levodopa-hoidon vakavan komplikaation kuten öinen tai aamulla kivulias dystonia.

ADR-hoidon aloittamisen ja levodopa-lääkkeiden antamisen toteutettavuus vain, kun ADR-monoterapia lakkaa toimimasta, johtuu useista syistä:

1. ADR: n parkinsonismin vastainen vaikutus on parempi kuin lumelääkevaikutus ja PD: n alkuvaiheessa on verrattavissa levodopa-lääkkeiden vaikutukseen.
2. PD: n varhaisessa vaiheessa ADR-monoterapia antaa pitkäaikaisen positiivisen vaikutuksen..
3. Kun käytetään ADR: ää verrattuna levodopa-lääkkeisiin, motoristen komplikaatioiden riski vähenee.
4. Levodopa-lääkkeiden lisääminen ADR: ään johtaa suurempaan kliiniseen vaikutukseen verrattuna pelkästään levodopa-lääkkeiden käyttöön vähentäen samalla motoristen komplikaatioiden riskiä ja vakavuutta.
5. ADR-lääkkeillä on mahdollinen hermosuojausvaikutus.

Nykyään neurofarmakologian kehitys johtaa syntetisoimaan yhä useampia ADR-lääkkeiden edustajia, joilla on korkeampi affiniteetti tiettyihin reseptoreiden luokkiin, ja siksi niillä on selektiivisempi vaikutus spesifisiin parkinsonismin kliinisiin oireisiin. Tämä antaa meille mahdollisuuden ilmaista kohtuullinen optimismi yksittäisten ADR-lääkkeiden erilaistuneen käytön tulevaisuudennäkymistä idiopaattisen parkinsonismin eri muodoissa ja etenkin nuorissa ja keski-ikäisissä olosuhteissa..

Farmakologiset erot haittavaikutusten välillä johtuvat vaikutuksista selektiivisyyteen eri reseptoreiden alatyypeihin (kaavio 1).

Kuten kaaviosta voidaan nähdä, ADR-lääkkeiden parkinsonismin vastainen vaikutus johtuu niiden vaikutuksesta D: hen₂-reseptoreita, jotkut niistä vaikuttavat D: hen₃-reseptoreita ja vain muutama - keskitettyihin noradrenergisiin järjestelmiin, joiden aktiivisuus PD: ssä heikkenee. Ainoa DA-reseptorien agonisti, joka lisää dopaminergisten ja noradrenergisten järjestelmien (sininen piste) aktiivisuutta, on pronoraani (pyribedil) (kaavio 2).

Lukuisat monikeskustutkimukset ovat osoittaneet, että pronoraani on tehokas hoidettaessa suuria motorisia häiriöitä PD: ssä, jotka ovat aiheutuneet dopamiinin puutteesta, samoin kuin sairauden ns. Ei-motorisista oireista, jotka johtuvat norepinefriinin puutteesta (esimerkiksi asennon ja kävelyyn liittyvät häiriöt, alentunut mieliala, uneliaisuus ja kognitiivinen heikkeneminen). Pramipeksoli ja ropineroli stimuloivat selektiivisesti D: tä₂/ D₃-reseptorit, kun taas pergolidi ja kabergoliini stimuloivat ja D₂/ D₃-reseptorit ja serotoniinireseptorit. Samanaikaisesti pronoraani osoittautui ainoaksi dopamiiniagonistiksi, joka aiheuttaa annoksesta riippuvan norepinefriinin aktiivisuuden lisääntymisen, mitä seurasi asetyylikoliinin aktiivisuuden lisääntyminen sekä etukehyksessä että hippokampuksessa. Tämä ainutlaatuinen pronoraanin toimintamekanismi toteutetaan estämällä α₂-presynaptiset adrenergiset reseptorit, mikä lisää norepinefriinin vapautumista sinisessä pisteessä, aivokuoressa ja limbaalisessa järjestelmässä. Lisäksi lisäämällä noradrenergisen järjestelmän aktiivisuutta pronoraani stimuloi kolinergistä kulkeutumista aivokuoressa, mikä johtaa kliiniseen paranemiseen rytmissä ja kävelyssä PD-potilailla, samoin kuin kognitiivisissa toiminnoissa ja huomiossa. Pronoran pystyy myös vähentämään masennuksen vakavuutta, mikä auttaa parantamaan potilaiden elämänlaatua.

Todistepohja lääkkeen tehokkuudelle ja siedettävyydelle PD: ssä on tällä hetkellä melko laaja. Pronoraanin tehokkuus PD: n kliinisen kulun kaikissa vaiheissa on osoitettu.

Siten monikeskuksessa kaksoissokkoutetussa ja plasebokontrolloidussa Regain-tutkimuksessa osoitettiin, että 400 potilaalla, joilla oli de novo PD, pronoraani annoksella 3–6 tablettia / päivä (150–300 mg) paransi UPDRS-III-pistemäärää 17%. Lisäksi 84% potilaista ei tarvinnut levodopaa sisältävien lääkkeiden ylimääräistä määräämistä 6 kuukauden hoidon aikana (kuva 1), mikä vähentää dyskinesioiden riskiä. Tämä on erityisen tärkeää valittaessa terapiaa nuorten ja keski-ikäisten potilaiden hoidossa..

Pronoraanin tehokkuus ja turvallisuus osoitetaan myös venäläisessä monikeskuksessa tehdyssä tutkimuksessa, jossa arvioitiin mahdollisuutta käyttää lääkettä yhdessä parkinsonismin vastaisten lääkkeiden kanssa, jotka eivät sisällä levodopaa, PD: n varhaisvaiheessa oleville potilaille (N.N. Yakhno et al., 2004). On todettu, että pronoraani vähentää merkittävästi sekä motoristen että ei-motoristen oireiden vakavuutta PD: ssä, erityisesti parantaa kognitiivisia toimintoja ja vähentää masennuksen vakavuutta. Lääkkeellä on hyvä kliininen ja biologinen sietokyky: pahoinvointia lääkkeen aloittamisen ensimmäisinä päivinä havaittiin vain 14,3%: lla tapauksista, ja se lopetettiin ottamalla domperidonia (motilium). Sivuvaikutusten kehittymisestä johtuva lääkityksen lopettamisprosentti oli hyvin alhainen ja oli 1,9%..

Erityinen paikka pronoraanin tehokkuuden arvioinnissa on kokemuksella lääkkeen yhteisestä käytöstä yhdessä levodopan kanssa. Pronoraanin määräämisen tarkoituksenmukaisuus levodopa-hoidon varhaisessa vaiheessa (kesto alle 2 vuotta) niissä tapauksissa, joissa levodopa ≤ 600 mg / päivä annos ei ollut riittävän tehokas, osoitettiin. Pronoraaniannosta nostettiin vähitellen siten, että viidenteen viikkoon mennessä se oli 150 mg / päivä (50 mg 3 kertaa päivässä) ja pysyi tehokkaana ja muuttumattomana 6 kuukauden ajan..

Tiedetään, että useita vuosia levodopa-hoidon aloittamisen jälkeen komplikaatioita ilmenee motorisina häiriöinä (dyskinesia, motorisen aktiivisuuden vaihtelut, vaikutuksen heikentymisen oireet jne.). Uskotaan, että dyskinesioiden syy PD: ssä on noradrenergisen järjestelmän aktiivisuuden väheneminen. Siksi pronoran on ainutlaatuinen D-agonisti₂/ D₃-reseptoreita, joilla on α₂-noradrenerginen aktiivisuus on erittäin luotettavaa dyskinesioiden hoidossa (P. Jenner, 2002).

Yli 30 vuoden ajan pronoraanin käyttöä maailman johtavissa parkinsonismin keskuksissa yli 10 000 PD-potilasta osallistui farmakologisiin ja kliinisiin tutkimuksiin. ADR-lääkkeistä pronoraani on turvallisin lääke (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Osoitettiin, että pronoraani vähentää tehokkaasti PD: n kolmen pääoireen ilmenemismuotoja, jos niitä käytetään monoterapiassa (M. Ziegler ym., 1999) (kuva 2).

Prononin korkea teho yhdessä levodopan kanssa sekä hoidon varhaisessa että myöhäisessä vaiheessa on osoitettu. Lisäksi tämä lääke on tehokas hoidettaessa oireita, jotka eivät ole herkkiä levodopa-terapialle (heikentynyt asento ja kävelymatka)..

Koska pronoraani on ei-ergoliini-ADR, se ei aiheuta sellaisia ​​sivuvaikutuksia kuin DA-agonistit ergotamiinijohdannaisten ryhmästä, kuten bromokriptiini (esimerkiksi pleuropulmonaarinen ja retroperitoneaalinen fibroosi, Raynaud'n oireyhtymä tai erythromelalgia). Lisäksi ainutlaatuinen yhdistelmä aktiivisuutta D: tä vastaan₂/ D₃-reseptoreita samoin kuin α₂-noradrenerginen aktiivisuus eliminoi muiden DA-agonistien sivuvaikutukset.

Ortostaattisen hypotension tiedetään olevan yksi dopamiinin yleisimmistä sivuvaikutuksista. Lisäksi se voi syntyä BP: n etenemisen seurauksena, koska keskimääräisten noradrenergisten rakenteiden aktiivisuus on vähentynyt. Ortostaattisen hypotension erityisen vakavat seuraukset voivat olla, kun se yhdistetään kiinteytymiseen ja putoamiseen. Osuustutkimukset osoittavat, että pronoraani johtuu α: sta₂-noradrenergiset ominaisuudet, lisää sympaattisen hermoston aktiivisuutta ja vähentää ortostaattisen hypotension oireita.

Lisäksi ottaen dopamiinia ja levodopa-agonisteja voidaan lisätä päiväsaikaista uneliaisuutta, jota esiintyy usein PD: ssä. Uneliaisuuden vakavuus vaihtelee lievästä vaikeaan. Unelomuuden syy voi olla itse sairaus tai Parkinsonin vastaiset lääkkeet. Euroopan lääkevirasto päätteli kuitenkin monien vuosien kokemuksen perusteella Prononista sekä tämän lääkkeen kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui yli 10 tuhatta ihmistä, että Pronon-valmistetta käytettäessä nukahtamisriski on pienempi kuin muiden DA-agonistien ottamisen yhteydessä..

Pronoraani ainutlaatuisena lääkkeenä, jolla on kaksinkertainen vaikutusmekanismi ja joka on postsynaptisen D: n agonisti₂/ D₃-reseptorit ja presynaptinen a-antagonisti₂-norepinefriinin reseptorit, eivät ole vain herkkiä, vaan myös herkkiä PD: n levodopa-oireille. Lisäksi se lisää herkkyyden tasoa. Tältä osin pronoraani estää uneliaisuutta ja nukahtamisen hyökkäyksiä, joita esiintyy usein määrättäessä muita DA-agonisteja.

Erityisen huomionarvoisia ovat tutkimuksen tulokset pronoraanin tehokkuudesta ikään liittyvissä muisti- ja huomiohäiriöissä. On osoitettu, että pronoraani annoksella 50 mg / päivä merkittävästi kolmen kuukauden ajan parantaa kognitiivista toimintaa 63,3%: lla potilaista, jotka kärsivät lievistä mnemonismista häiriöistä (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001)..

Siksi pronoraania voidaan suositella PD-potilaiden hoidossa ensisijaisena lääkkeenä sekä monoterapiassa että yhdessä levodopan kanssa.

Dopamiinireseptoriagonistit lääkkeet

Dopamiini on katekoliamiini, joka on suora norepinefriinin edeltäjä. Sen vaikutukset kehossa liittyvät suoraan vaikutuksiin alfa-, beeta-adrenergisiin ja dopaminergisiin reseptoreihin. Kun näitä reseptoreita stimuloidaan, cAMP-taso nousee, mikä parantaa kalsiumin pääsyä soluun..

Dopamiinimäärä määrää, minkä tyyppisiä reseptoreita se ensisijaisesti stimuloi. Pienet annokset (0,5 - 1,5 μg / kg / minuutti) stimuloivat pääasiassa dopaminergisiä reseptoreita. Kohtalaiset annokset (2–4 mikrog / kg / minuutti) vaikuttavat pääasiassa sydänlihaksen b1-reseptoreihin. Seurauksena viimeksi mainittujen supistumisen voimakkuus ja taajuus lisääntyvät, mikä johtaa sydämen tuotannon lisääntymiseen.

Infuusionopeudella 5-10 μg / kg minuutissa, a-reseptoreiden stimulaatio on vallitseva. Tämä johtaa perifeeriseen verisuonten supistumiseen ja kohonneeseen verenpaineeseen. Jos annos ylittää 20 mcg / kg 1 minuutissa, verisuonia supistava vaikutus on etusijalla b1-vaikutuksen suhteen.

Dopamiinireseptoriagonistit stimuloivat dopamiinireseptoreita. Ne toimivat striatumin postsynaptisiin reseptoreihin ja sallivat sen toimia riippumattomasti entsyymijärjestelmästä dopamiinin synteesille presynaptisissa neuroneissa, jotka alkavat mustasta aineesta. Agonistin puoliintumisaika on suuri.

Ne eivät nosta itse dopamiinitasoa ja ovat spesifisiä tietyille dopamiinireseptoreiden alatyypeille. Lisäksi heistä puuttuu norepinefriinin ja serotoniinin ominaisuudet. Näistä agonisteista vain bromokriptiiniä ja pergolidia on virallisesti saatavana Yhdysvalloissa..

a) Dopamiinireseptoriastimulanttien (agonistien) toksikokinetiikka:

- Lääkkeiden yhteisvaikutukset. Natriumbikarbonaatti inaktivoi sekä dopamiinin että dobutamiinin. Suonten perusteellinen pesu laskimonsisäistä infuusiota varten auttaa välttämään tämän ongelman. Äskettäin käyttöön otetut beetasalpaajat vähentävät dopamiinin tehokkuutta.

- Raskaus. Mitään alla olevassa taulukossa luetelluista aineista ei suositella raskauden aikana, paitsi jos on mahdollista taata, että mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiölle aiheutuva riski..

b) Kliininen kuva myrkytyksestä dopamiinireseptoreiden stimulantteilla:

- Nestehukka. Hypovolemia voi olla yksi sydämen alhaisen sydämen tuoton pääasiallisista syistä. Diureettien intensiivinen käyttö saattaa altistaa tätä tilaa. Ennen kuin määrät dopamiinia, sinun täytyy säätää kehon vesitasapaino.

- Akuutti sydäninfarkti. Dopamiini pystyy stimuloimaan sydänlihaksen supistuvuutta ja siten lisäämään sen hapenkulutusta. Tämä puolestaan ​​uhkaa laajentaa infarktialuetta.

- Käytä sydänventtiilin vikoihin. Potilailla, joilla on vakavia keuhko- tai aortan venttiilin epämuodostumia, sydämen supistumisen dopamiinistimulaatio voi estää veren kulkeutumista niiden läpi..

- Dopamiinin muuttuminen. Dopamiinin ekstravasaatio verisuonista ympäröivään kudokseen on täynnä nekroosia ja nekroottisten kohtien hylkimistä. Infuusio suoritetaan yleensä keskus- tai muussa suuressa laskimossa. Jos transudaatiota tapahtuu, 12 tunnin kuluessa sen alkamisesta, fentolamiini (Regitin) tulee pistää ihon alle vahingoittuneelle alueelle.

- Oklusiivinen verisuonisairaus. On tarpeen seurata huolellisesti potilaan raajojen ihonvärin, herkkyyden ja lämpötilan muutoksia. Infuusio tulisi vähentää tai lopettaa ohjeiden mukaisesti.

- Feokromosytooma. Dopamiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on diagnosoitu tai epäillään feokromosytoomaa vaikean verenpaineen mahdollisen kehittymisen vuoksi..

- Rauta ja dopamiini D₂-reseptoreihin. Rauta moduloi D2-reseptorien toimintaa ja on olennainen osa niitä. Sen matala seerumitaso, joka johtaa D2-reseptorien toimintahäiriöihin, on korotettu lisääntyneellä akatiisia-riskillä potilailla, jotka käyttävät antipsykootteja.

- Dopamiinireseptoriagonistit parkinsonismissa. Bromokriptiini (Parlodel), lysergidi ja pergolidi (Reppach) ovat dopaminergisiä agonisteja, jotka on johdettu torajyvästä. Ne imeytyvät nopeasti ruuansulatuksessa ja metaboloituvat merkittävästi maksassa..

Plasman puoliintumisaika plasmassa on 7 bromokriptiinille, 7 lysergidille ja yli 7 tuntia pergolidille. Kaikki 3 ainetta stimuloivat D2-reseptoreita ja pergolidi vaikuttaa myös D1-reseptoreihin. Tämän eron kliininen merkitys on epäselvä. Kaikki 3 lääkehoitoa voivat aiheuttaa sekaannusta, hallusinaatioita, vainoharhaisuutta, pahoinvointia ja oksentelua. Lisäksi nämä torajyvä-alkaloidit voivat johtaa perifeeriseen iskemiaan..

Bromokriptiini aiheutti harvoissa tapauksissa keuhkopussin, keuhkojen tai retroperitoneaalisen fibroosin. Samanlainen vaikutus on mahdollinen käytettäessä suuria annoksia ja muita tunge alkaloideja. Kaikki 3 nimettyä ainetta johtivat myös posturaaliseen hypotensioon..

- Keuhkopussin ja keuhkosairaudet. Keuhkopussin ja keuhkosairauksia (PPS) voi esiintyä hoitamalla bromokriptiinillä, mesulerginillä, lisuridilla ja kabergoliinilla; he ovat kaikki dopamiiniagonisteja. Muihin torajyvä-alkaloideihin, joilla on samanlainen molekyylirakenne: metisergidi, ergotamiini ja bromokriptiini - liittyvät sekä PLL: n että retroperitoneaalisen fibroosin kehittymiseen.

Kaikki nämä aineet ovat tetrasyklisiä yhdisteitä. Useimmat potilaat, joilla kehittyi PBS bromokriptiinihoidon aikana, saivat suuria annoksia (> 20 mg) pitkään (> 6 kuukautta). Yleisiä PCB-oireita ovat hengenahdistus, pleuriittinen kipu ja tuottamaton yskä.

Dopamiiniagonistit. Parkinsonin taudin käytön uudet näkökohdat.

Viime vuosikymmenen aikana on kehitetty aktiivisesti uusia lääkkeitä, joilla olisi vakaa dopaminerginen vaikutus. Seurauksena syntyi jatkuva dopaminerginen stimulaatio. Nykyään tiedetään jo, että vaikka lyhytvaikutteiset dopaminergiset lääkkeet aiheuttavat nopeasti vakavia dyskinesioita, samanaikaisissa tehokkaissa annoksissa pidemmän vaikutuksen omaavien lääkkeiden antamiseen liittyy harvoin dyskinesioita tai jopa eliminoidaan nämä hoitokomplikaatiot kokonaan. Tutkimus jatkuu, jonka tavoitteena on selvittää, kuinka vakaita plasman dopamiinitasoja voidaan tehokkaasti käyttää todellisen kliinisen hyödyn saamiseksi. Tältä osin erityistä huomiota on kiinnitettävä uusiin dopamiiniagonistien annosmuotoihin, joiden vaikuttava aine on modifioituneesti vapautunut..

Motoristen oireiden lisäksi muilla, jotka eivät liity motoriseen toimintaan, on pienempi ja mahdollisesti suurempi vaikutus PD-potilaiden elämänlaatuun. Nämä niin kutsutut ei-motoriset oireet hallitsevat kliinistä kuvaa potilaissa, joilla on edennyt PD-vaihe, ja edistävät merkittävästi vamman vakavuutta, heikentynyttä laatua ja potilaiden lyhyempää elinajanodotetta. Tästä huolimatta PD: n ei-motorisia oireita ei useinkaan tunnusteta, joten niitä ei ole säädetty oikein. Tällaisten oireiden hoidon tulisi olla kattava ja suoritettava kaikissa PD: n vaiheissa. Modifioidusti vapauttavien dopamiiniagonistien annosmuotoihin toivotaan suurta toivetta, mikä voi edelleen vähentää motorisia vaihtelut ja dyskinesioiden riskiä.

Pitkän ajan PD: n hoito sisälsi pääasiassa sairauden motoristen oireiden parantamista. Nykyaikaiset levodopa- ja dopamiiniagonistien lääkkeet useiden vuosien ajan voivat tarjota tällaisten oireiden riittävän korjaamisen useimmilla potilailla. Nykyään on kuitenkin jo osoitettu, että PD-potilaan onnistunut hoito on mahdotonta ilman moottoreiden oireiden asianmukaista korjaamista. Niiden tarkka diagnoosi on usein vaikea johtuen PD: n orgaanisista ja ei-motorisista oireista. Esimerkiksi potilaalla, jolla on PD, jolla on alhainen fyysinen aktiivisuus, henkinen köyhyys ja seksuaalinen toimintahäiriö, voidaan helposti diagnosoida masennus, vaikka nämä oireet ovatkin neurologisen sairauden oire, eivät mielenterveyden häiriöt.

Noin puolella kaikista PD-potilaista on masennus. On yhä enemmän todisteita siitä, että tämä oire on PD: n seurausta eikä siihen liity emotionaalista reaktiota motorisen toiminnan heikkenemisestä. On korostettava, että masennus PD-potilailla voi olla yhtä vakava kuin ensisijaisilla psykiatrisilla potilailla, mutta se eroaa laadullisesti. Äskettäisessä tutkimuksessa verrattiin neurologisesti terveitä masennuspotilaita ja PD-potilaita, joilla oli masennus.
Tuloksena todettiin, että BP-ryhmässä oireet, kuten suru, elämänvalmiuden menetys, syyllisyys ja heikentynyt elinvoimaisuus, olivat vähemmän ilmaisuja.

On mielenkiintoista huomata myös seuraava malli: 70%: lla potilaista, joilla on PD ja jo olemassa masennus, kehittyy myöhemmin ahdistuneisuushäiriö ja 90%: lla potilaista, joilla on PD ja esiintynyt ahdistuneisuushäiriö, kehittyy myöhemmin masennus.

Masennuksen lisäksi kognitiiviset häiriöt heikentävät merkittävästi PD-potilaiden elämänlaatua. Näitä ovat hitaat reaktioajat, toimeenpaneva toimintahäiriö, muistin menetys ja dementia. Jälkimmäinen kehittyy 20–40%: lla kaikista PD-potilaista, kun ensin tapahtuu hidasta ajattelua, sitten vaikeuksia abstraktissa ajattelussa, muistissa ja käyttäytymisen hallinnassa.

Huolimatta huomattavasta esiintyvyydestään ei-motorisia oireita ei tunnusteta 50%: n aikana neurologisista neuvotteluista. Shulman et ai. PD-potilaita pyydettiin ensin täyttämään kyselylomake ahdistuksen, masennuksen ja muiden häiriöiden diagnosoimiseksi, minkä jälkeen heidät ohjautui neuvotteluun neurologin kanssa.

Kävi ilmi, että ongelmat
• masennuksella oli 44%,
• Ahdistuneisuushäiriö oli 39%
• unihäiriöt 43%: lla potilaista

Hoitohenkilökunnan diagnoosi näiden tilojen tarkkuudesta oli erittäin heikko:
• 21% masennuksesta,
• 19% ahdistuneisuushäiriöistä
• 39% unihäiriöistä.

(.) Uusien hoitomuotojen tuloksena PD-potilaiden elinajanodote ja keski-ikä kasvavat. Siksi PD: n ei-motoristen oireiden seulonnan tulisi olla osa tämän patologian rutiininomaista kliinistä hoitoa..

Koska PD: n masennus on luonteeltaan erilaista, vakiomenetelmät sen hoidossa eivät ole aina tehokkaita. Tässä suhteessa dopamiiniagonistien, erityisesti pramipeksolin, käyttö on lupaavaa..

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että pramipeksoli ei vain paranna PD: n motorisia oireita, vaan myös osoittaa voimakasta masennuslääkevaikutusta. Potilaat, joilla oli motorisia komplikaatioita, osallistuivat kuitenkin näihin tutkimuksiin, joten masennuksen oireiden vähentyminen voisi merkitä hoidettavien motoristen oireiden paranemista. Tämän asian ymmärtämiseksi paremmin suoritimme satunnaistetun tutkimuksen, jossa tutkimme dopamiiniagonistin pramipeksolin ja serotonergisen masennuslääkkeen sertraliinin vaikutuksia potilailla, joilla oli PD ilman motorisia komplikaatioita. Italian seitsemässä kliinisessä keskuksessa 76 avohoitopotilasta, joilla oli PD ja suuri masennus, mutta joilla ei ollut historiallisia motorisia heilahteluita ja dyskinesioita, sai pramipeksolia 1,5–4,5 mg / vrk tai sertraliinia 50 mg / vrk. 12 viikon hoidon jälkeen Hamiltonin masennuspistepiste (HAM-D) parani molemmissa ryhmissä, mutta pramipeksoliryhmässä oli huomattavasti enemmän potilaita, jotka lopettivat masennuksen kokonaan (60,5 verrattuna 27,3%: iin sertraliiniryhmässä; p = 0,006).
Pramipeksoli oli siedetty hyvin - yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa tällä lääkkeellä, kun taas sertraliiniryhmässä sellaisia ​​oli 14,7%. Huolimatta siitä, että motorisia komplikaatioita ei ollut potilailla, motorisen pisteytyksen merkittävä paraneminen UPDRS-asteikolla tapahtui pramipeksolilla hoidettujen potilaiden ryhmässä. Siksi tämä tutkimus osoitti, että PD-potilailla pramipeksoli on hyödyllinen vaihtoehto masennuslääkkeille.

PD on krooninen etenevä sairaus, ja myöhemmissä vaiheissa motoristen ja muiden PD-oireiden hoito on monimutkaisempaa. Tässä tapauksessa dopamiiniagonistien varhainen nimittäminen mahdollistaa levodopa-indusoitujen motoristen heilahtelujen ja dyskinesioiden kehittymisen viivästymisen, mutta myös vähentää aamuaisen letargian ja siihen liittyvien ei-motoristen oireiden esiintymistiheyttä. Tässä suhteessa dopamiiniagonistien annosmuodot, joissa vaikuttava aine vapautuu jatkuvasti, voivat tarjota laadullisesti uuden tason lääketieteellistä hoitoa PD-potilaille. Tällaisten lääkkeiden ilmeisiä etuja ovat vakaammat plasman dopamiinipitoisuudet koko päivän ajan, yksinkertainen annostusohjelma ja vastaavasti potilaan korkea hoitomuoto hoidossa.

Dopamiiniagonistit ovat yhdisteitä, jotka aktivoivat dopamiinireseptoreita, jäljittelemällä siten dopamiini-välittäjäaineen vaikutuksia. Näitä lääkkeitä käytetään Parkinsonin taudin, joidenkin aivolisäkkeen kasvainten (prolaktinoomien) ja levottomien jalkojen oireyhtymän hoitoon. Ainoa suun kautta otettu dopamiiniagonisti oli kabergoliini pitkään. Äskettäin on kuitenkin saatu raportteja siitä, että PD-potilailla kabergoliini voi aiheuttaa vakavan mitraalisen regurgitaation, jota seuraa kardiogeeninen sokki, joka johtaa kuolemaan. Tällä hetkellä lupaavin on uusien lääkemuotojen käyttö modifioidusti vapauttamalla ei-ergoliinidopamiiniagonisteja, kuten ropiniroli ja pramipeksoli.

Teoriassa dopamiiniagonistien, joilla on pitkä eliminaation puoliintumisaika, antamisella on seuraavat edut:

• annostelun helppous - 1 kerta päivässä, mikä parantaa potilaan sitoutumista hoitoon

• parantunut sietokyky johtuen perifeeristen dopaminergisten reseptoreiden nopeammasta desensibilisoinnista (vähemmän sivuvaikutuksia maha-suolikanavasta), pienemmän huippupitoisuuden vaikutuksesta (vähemmän ilmeinen uneliaisuus) ja plasmapitoisuuden pienentyneiden heilahteluiden pienemmästä amplitudista johtuen, ja siten reseptoreiden alhaisemmasta pulssistimulaatiosta (alhaisempi motoristen riski) komplikaatiot - vaihtelut ja dyskinesiat sekä psykiatriset haittavaikutukset)

• parantunut tehokkuus, erityisesti yöllä ja varhain aamulla.

Toisaalta ei voida sulkea pois teoreettista riskiä siitä, että pitkävaikutteisten lääkkeiden käyttö voi johtaa dopamiinireseptoreiden liialliseen desensibilisoitumiseen ja sen seurauksena heikentää tehokkuutta. Ensimmäinen julkaistu tutkimus kuitenkin osoitti, että sellaiset annosmuodot ovat erittäin tehokkaita..

Innovatiivinen pramipeksolin jakelujärjestelmä on luotu jo kauan. Pramipeksolin valinta muiden dopamiiniagonistien joukosta järjestelmän kehittämiseen johtuu sen ainutlaatuisesta farmakologisesta profiilista - tämä lääke on täydellinen agonisti ja sillä on korkea selektiivisyys toisen tyypin dopamiinireseptoreiden (D2) ryhmään..
Jakelujärjestelmä toimii osmoottisen pumpun periaatteella. Toisin kuin muut vastaavat järjestelmät, jotka vaativat esimuotoillut aukot aktiivisen aineen vapauttamiseksi, pramipeksolin annostelujärjestelmässä on kalvo, jolla on hallittu huokoisuus, jonka aikaansaavat vesiliukoiset huokoset. Kosketuksessa veden kanssa (jos se joutuu vatsaan) apuaineet liukenevat, mikä johtaa mikrohuokoisen kalvon muodostumiseen in situ. Tämän jälkeen vettä tulee kapselin ytimeen liuottaen pramipeksolin sen pinnalle. Järjestelmän sisälle syntyy vakaa osmoottinen paine, joka työntää vaikuttavan aineen liuoksen ulos mikrohuokojen läpi. Pramipeksolin toimitusnopeutta säätelee pääasiassa reiän koko. Vapautumisnopeus pysyy vakiona, kunnes pramipeksoli on täysin liuennut, ja sen jälkeen kun sen pitoisuus ytimessä pienenee, se pienenee vähitellen.

Uuden pramipeksolin annostelujärjestelmän farmakokineettiset tutkimukset osoittivat, että sen avulla voidaan ylläpitää vaikuttavan aineen vakaa terapeuttinen konsentraatio plasmassa yhdellä annoksella päivässä riippumatta ruoan saannista.

CF tarkoittaa synnytys- ja gynekologian sairauksien hoitoa. Dopamiinireseptoriagonistit

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

farmakokinetiikkaa

Paikka terapiaan

Haittavaikutukset ja varoitukset

Vasta

Aivoiskemia - aivojen happea toimittamisen vajaatoiminta (hypoksia) tai täydellinen lopettaminen (anoksia). Hypoksinen-iskeeminen aivovaurio vastasyntyneillä on yksi perinataalisen neurologian kiireellisistä ongelmista.

Endometriumpolyyppi (PE) - hyvänlaatuinen, nodulaarinen muoto, joka nousee endometriumin pinnan yläpuolelle ja koostuu endometriumrauhasista ja stroomasta. Jälkimmäinen sisältää pääsääntöisesti kuitumaiset muutokset ja paksuseinäiset verisuonet.

Endometriumin hyperplasia (GE) - endometriumin ei-fysiologinen proliferaatio, johon liittyy endometriumin rauhasten ja vähemmässä määrin stromaalisten komponenttien rakenteellinen uudelleenjärjestely.

HIV-infektio - antropponoottinen infektio, jolle on ominaista immuunijärjestelmän asteittainen vaurio, joka johtaa hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) kehittymiseen ja sekundaaristen sairauksien aiheuttamaan kuolemaan.

Gestageenitutkimuksen historia juontaa juurensa 1800-luvun lopulle, jolloin osoitettiin, että sarvikera estää ovulaation, ja gestageeneja käytettiin 1900-luvun alussa sen jälkeen, kun luonnollinen progestogeeni, progesteroni, eristettiin vuonna 1934. 50-luvun alkupuolella. synteettiset progestogeenit saatiin (in.

Exocervicitis on kohdunkaulan emättimen tarttuva ja tulehduksellinen sairaus. Endoserviciitti - kohdunkaulan kohdunkaulan kanavan limakalvon tarttuva ja tulehduksellinen sairaus.

Munasarjasyövän osuus on 4–6% kaikista naisten pahanlaatuisista tuumoreista, ja ne ovat 7. sijalla kaikissa onkologisissa sairauksissa ja 3. sijalla onkogynekologisissa.

dopamiini

Skitsofrenian patogeneesin dopaminerginen teoria on ollut suosittu 2000-luvun viimeisen vuosineljänneksen ajan. Vaikuttaa tärkeältä saada lukija tutustumaan nykyaikaisen dopamiiniopetuksen tärkeimpiin säännöksiin.

Dopamiini ei ole vain norepinefriinin edeltäjä, vaan toimii myös lähettimenä. Dopamiinin sijainti hermostossa poikkeaa muiden katekoliamiinien: norepinefriinin ja adrenaliinin sijainnista.

Rikas dopamiiniherkkien reseptorien verkosto löytyy monista keskushermoston rakenteista.

Koko suuren mediaanin korkeuden alueen miehittävät dopaminergiset päätteet, ja vain muutama tällä alueella oleva hermosolu on herkkä norepinefriinille..

Dopamiinille herkät hermosolut ovat keskittyneet pääasiassa seuraaviin rakenteisiin: Essu nigra, ventraalinen kotelo, striatum, hajuvesipulma, hypotalamus (kaareva ydin), keskiosan keskiosan (periventrikulaarisen alueen) kammioiden ja verkkokalvon ympärillä..

Dopamiinille herkkien neuronien akselit heijastuvat eturintakuoreen (aivokuoren dopamiinille herkkien reseptoreiden päättymiset ovat melko harvinaisia), limbiseen järjestelmään, neostriatumiin, mediaanikorkeuteen.

Peruskallion gangliat koostuvat kaudaatin ytimestä ja kuoresta (neostriatum), vaalean pallon sisäisestä ja ulkoisesta segmentistä, justi nigran retikulaarisista ja kompakteista osista sekä subtalaamisesta ytimestä.

Neostriatumia pidetään basaalgangliaalien pääosana, joka vastaanottaa tietoa koko aivokuoresta somatotooppisen projision mukaisesti, samoin kuin talamuksen sisäisistä ytimistä. Tiedot tulevat peruskallion ganglioista kalpean maapallon sisäsegmentin ja retikulaarisen mustan aineen läpi, kulkee thalamuksen ytimien läpi (anteroventraaliset ja ventrolateriaaliset), jotka heijastuvat esimoottorin aivokuoreen, ylimääräiseen moottorivyöhykkeeseen ja etupuolen aivokuoreen. Projektio ulottuu myös selkäytimeen, etenkin pedunculopontine-ytimeen, joka osallistuu liikkumistoimintoihin, samoin kuin nelineljän ylempiin tuberkuloihin, jotka osallistuvat silmien liikkeiden säätelyyn. Perusgangliaalit muodostavat useita hermoverkkojen piirejä. Striianigrostriary-ympyrässä viimeinen linkki on dopaminerginen. Neostriatum koostuu nauhoista ja striosomeista, jotka sisältävät pienen määrän asetyylikoliiniesteraasia (Ace).

Kuten edellä todettiin, suurin osa postsynaptisista dopamiinireseptoreista on keskittynyt striatumiin, vaalean pallon ja caudate-ytimen alueelle. Essentsia nigran solukuidut lähestyvät näiden ytimien neuroneja, kun taas vaalean pallon ja caudate-ytimen aksonit kulkevat vastakkaiseen suuntaan, muodostaen nigrostriatiaalisen järjestelmän, jolla on tärkeä rooli mielenterveyden ja motoristen reaktioiden säätelyssä.

Dopamiini talletetaan suuriin synapsipulloihin. Synaptisen halkeaman ulostyönnin (eksosytoosin) jälkeen se on vuorovaikutuksessa erityyppisten reseptoreiden kanssa. Sitten se inaktivoituu solunulkoisessa tilassa tai glia-soluissa ja, kuten muutkin katekoliamiinit, tuhoutuu kahdella entsyymillä - monoaminioksidaasilla (MAO) ja katekol-o-metyylitransferaasilla (COMT). Kaksi tyyppiä monoamyoksidaaseja (MAO-A ja MAO-B) kuvataan..

Toisin kuin striatum, prefrontaalisessa aivokuoressa ei ole kantajia, dopamiinia, jälkimmäiset ovat proteiiniyhdisteitä, jotka suorittavat takaisinoton. Lisäksi ne muistuttavat rakenteessaan proteiiniyhdisteitä, jotka edustavat serotoniinireseptoreita. Takaisinoton proteiinit voidaan estää, kuten serotoniinin takaisinoton estäjien tapauksessa, tai ne voivat puuttua kokonaan, kuten skriofrenian tapauksessa prefrontaalisessa aivokuoressa. Kaikissa näissä tapauksissa entsyymit (COMT), jotka hajottavat välittäjäaineita, alkavat olla erittäin tärkeässä roolissa. Siksi COMT: n vaikutusta dopamiinin aktiivisuuteen eturauhasen aivokuoressa ei pidä epäillä..

Eläintutkimusten tulokset ovat osoittaneet, että COMT osallistuu yli 60%: n eturauhasen kuoressa olevan dopamiinin pilkkoutumiseen. Korostamme, että prefrontaalisen aivokuoren dopamiini on mukana kognitiivisissa prosesseissa. Dopamiinin aktiivisuuden lisääntyminen eturauhasen aivokuoressa parantaa Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehtyjen tutkimusten mukaan kognitiivista toimintaa. Osoittautuu, että dopamiini antaa sinun keskittää suurimman osan energiasta aivojen alueille, jotka osallistuvat tiedon käsittelyyn. Heikentynyt dopamiinin kulkeutuminen johtaa huomion alijäämään.

MAO-B hallitsee katekolaminergisissä hermosoluissa ja niiden aksoneissa. Osa koskemattomasta välittäjäaineesta, joka tarttuu erityisen kuljetusjärjestelmän avulla, siirretään takaisin reseptorin päähän (neuroneiden sisäinen metabolia) ja voidaan käyttää uudelleen.

Dopamiinille herkät reseptorit ovat hitaita metabotrooppisia reseptoreita. Pitkä polypeptidiketju ylittää membraanin seitsemän kertaa, glykosyloitu N-pää on osoitettu solunulkoiseen tilaan ja C-pää sijaitsee sytoplasmassa. Dopamiinireseptorit G-proteiinien kautta konjugoituvat adenylaattisyklaasiin.

Dopamiinireseptorit voidaan lokalisoida sekä post- että presynaptisesti, etenkin noradrenergisissä ja dopaminergisissä hermopäätteissä, säätäen siten välittäjien vapautumista. Joten esimerkiksi tyypin D3 presynaptiset reseptorit voivat säädellä dopamiinin vapautumista.

Nousevia dopaminergisiä kohtia on neljä:

1. nigrostriataalisten
2. mesolimbisissä
3. mesokortikaalisessa
4. tuberoinfundibulaarisella

Ensimmäinen nigrostriatalinen reitti alkaa motiivin nigran (justenia nigra) neuroneista, ytimestä A9 (riippuen rostrocaudal-sijainnista, katekoliamiini-neuronit luokitellaan A1: stä A15: een). Neuronien aksonit, jotka sijaitsevat justion nigrassa, ulottuvat striatumin rungon selkäosaan (corpus striatum). Nigrostriataalireitti liittyy kehon motoristen (sensorimotoristen) toimintojen säätelyyn (koordinaatioon), kognitiiviseen integraatioon, stereotyyppisten toimien muodostumiseen ja motoristen tekojen aloittamiseen, ja neuroleptikkojen dopamiinin leviämisen estäminen tällä traktiolla ilmenee parkinsonismin oireista..

Nigrostriatal polku

• Kognitiivinen integraatio
• Stereotyyppiset toimet
• Sensorimoottorin koordinaatio
• Motoristen toimien aloittaminen

Toinen dopaminerginen reitti - mesolimbinen - muodostuu renkaan ventraalikentän (A10) neuroneista ja kulkee limbisen alueen rakenteisiin: ytimen keräykset, hajuvesipulmit, risat, periformaalinen kuori.

Kolmanneksi - mesokortikaalinen alkaa myös A10: stä, mutta menee etupuolen aivokuoreen.

Yhden skitsofrenian patogeneesin hypoteesin mukaan sairauden puhkeaminen johtuu dopaminergisen mesokortikaalisen järjestelmän aktiivisuuden vähenemisestä, kun taas psykoosin tuottavat oireet ilmenevät dopaminergisen mesolimbisen järjestelmän (mahdollisesti kortikolimbisen) aktiivisuuden lisääntymisen yhteydessä.

Mesokortikaalinen suolisto

Neljäs tuberoinfundibulaarinen reitti kulkee renkaan ytimistä hypotalamukseen.

Taulukossa 10 on yhteenveto dopaminergisten traktaattien osasta skitsofrenian kliinisten oireiden patogeneesissä.

Taulukko 10. Dopaminergisten rajoitusten merkitys skitsofrenian oireiden patogeneesissä